Tratamientos farmacológicos en la coadministración de alcohol y cocaínaefectos en la expresión de genes en el córtex prefrontal de la rata

Resum

El consumo de sustancias psicoactivas, y en concreto el consumo simultáneo de alcohol y cocaína, es una práctica frecuente en la población general. Actualmente existen 4 tratamientos farmacológicos aprobados para la dependencia de alcohol: el disulfiram, la naltrexona, el acamprosato, y el nalmefeno. Por otra parte, estudios clínicos recientes han señalado que el topiramato podría ser efectivo para el tratamiento de la dependencia de alcohol o cocaína. Sin embargo, para esta última no existe aún ninguna terapia farmacológica aprobada, y se conoce muy poco acerca de la eficacia de estas farmacoterapias en la codependencia de alcohol y cocaína. En esta línea, la presente tesis doctoral incluye una serie de experimentos en los cuales se utilizó un modelo de autoadministración operante de alcohol, con administración concomitante de cocaína en ratas Wistar. También, se evaluó la respuesta al tratamiento farmacológico con acamprosato, naltrexona y topiramato, y se analizó la expresión génica en la corteza prefrontal de los animales, debido a su implicación en la conducta adictiva y su sensibilidad a los tratamientos farmacológicos objeto de estudio. Los datos obtenidos permiten concluir que, según nuestras condiciones experimentales, el tratamiento con naltrexona es el único capaz de reducir el consumo de alcohol en las ratas. Por otra parte, la coadministración crónica de alcohol y cocaína produce un incremento del consumo de alcohol que sólo se ve reducido por el tratamiento con topiramato. La exposición crónica a cocaína provoca un efecto de sensibilización motora en los animales, que no es bloqueado por la naltrexona ni el topiramato. Además, el tratamiento crónico con topiramato aumenta el metabolismo del alcohol, independientemente de la presencia de cocaína, y podría perjudicar la memoria de tipo episódica. Respecto a la expresión génica se puede concluir, por una parte, que los cambios en la expresión de C-fos pueden ser un biomarcador útil en la dependencia de alcohol, y por otra, que el alcohol podría estar alterando los patrones de metilación en la corteza prefrontal, a través del aumento de la expresión génica de Dnmt1 y Dnmt3a, un efecto que es prevenido por la administración de topiramato y/o cocaína. Así mismo, el incremento de la expresión de Hdac2, inducido por la cocaína, podría estar mediando un silenciamiento génico asociado a esta droga. Por último, los efectos conductuales de la coadministración de topiramato y cocaína se ven acompañados por una alteración de la expresión de varios genes implicados en la adicción, como son Drd2, Th, y Oprm1